ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

ФГУ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-КЛИНИЧЕСКИЙ ЦЕНТР ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ , ОНКОЛОГИИ И ИММУНОЛОГИИ РОСЗДРАВА

ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава ФГУ НМХЦ имени Н . И . Пирогова Росздрава

ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ХИРУРГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ

Учебно - методические рекомендации (под редакцией д . м . н ., профессора , член - корр . РАМН А.Г.Румянцева)

Е.Д.Пашанов - д.м.н., профессор, ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава, медицинский советник GlaxoSmithKline

А.А.Масчан - д.м.н., профессор, зам. директора ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава

Ю.М.Стойко - д.м.н., профессор, главный хирург Национального медико - хирургического Центра им. Н.И.Пирогова

М.Н.Замятин - д.м.н., профессор, главный анестезиолог - реаниматолог Национального медико - хирургического Центра им. Н.И.Пирогова

Рекомендации предназначены для хирургов различного профиля, анестезиологов - реаниматологов, онкологов и других врачей, занимающихся проблемами антитромботической профилактики и терапии .

Рекомендации утверждены на заседании ученого совета ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава от 24 ноября 2006 года .

Известно, что тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмбо лия легочной артерии (ТЭЛА) занимают важнейшее место в структуре по слеоперационной заболеваемости и смертности, причем эти осложнения характерны как для хирургических, так и для ортопедических больных. По данным Dahlback В. (1995), ежегодная частота возникновения ТГВ составляет 100 случаев на 100 000 населения, при этом тромбоэмболические осложнения занимают третье место среди сердечно-сосудистых заболеваний после ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта. Впечатляет и тот факт, что, например, в США от ТЭЛА - одного из наиболее тяжелых последствий ТГВ, - погибает около 200 000 человек в год (!). По данным разных авторов, в общей структуре смертности среди госпитальных пациентов ТЭЛА составляет от 7,2% до 10%, а по данным The Worcester DVT Study , опубликованным еще в 1991 году, ежегодно регистрируется 170 000 новых и 90 000 повторных эпизодов тромбозов и тромбоэмболии; более того, Futterman L . и Lem - berg L . (2004) отмечают, что ТГВ и ТЭЛА являются причиной 250 000 госпитали заций в США ежегодно. Однако нельзя исключать, что реальные показатели частоты встречаемости и смертности от тромбоэмболических заболеваний могут быть еще выше, так как ТГВ часто протекает бессимптомно. По данным Бокарева И. Н. и соавт. (2005), не более, чем у одного из каждых пяти больных, погибших от ТЭЛА, имелись клинические признаки ТГВ, и лишь 10% нефатальных венозных тромбозов могли быть диагностированы при жизни пациента. Таким образом, в большин стве случаев, когда ТЭЛА является непосредственной причиной смерти, предсуществующии тромбоз не диагностируется ни клинически, ни лабораторно, ни с помощью инструментальных методов исследования, и оказывается находкой на аутопсии. Те же авторы справедливо отмечают, что в настоящее время нет ни одного клинического, лабораторного или инструментального признака, которые со стопроцентной вероятностью говорили бы о наличии ТЭЛА и ТГВ, и что многие кли нические симптомы, которые традиционно считались специфическими, обнаруживаются в 1-54% случаев (в зависимости от симптома), но не более.

Вероятно, недооценка истинного уровня ТГВ и является результатом отсутствия четких критериев диагностики и низкой чувствительности применяемых на сегодняшний день методов диагностики. Это диктует необходимость выделения групп пациентов, имеющих повышенный риск развития ТГВ/ТЭЛА и проведения адекватных профилактических мероприятий. В табл. 1 представлены данные по распространенности ТГВ/ТЭЛА у хирургических пациентов различных категорий.

Кроме того, следует учитывать, что риск ТГВ и ТЭЛА для каждого больного обусловлен не только характером операции, но и индивидуальными предрасполагающими факторами, которые бывают постоянными и временными. Постоянные факторы риска, в свою очередь, подразделяют на генетически детерминированные, например, наследственная тромбофилия, и приобретенные, например, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе или онкологическое заболевание. Все это нельзя не учитывать при назначении пациенту антитромботической профилактики.

Распространенность ТГВ/ТЭЛА у хирургических пациентов при отсутствии профилактики (по данным литературы)

Повышение риска тромбоза при наличии приобретенных факторов риска

Предрасполагающие факторы развития тромбоза были определены еще в позапрошлом столетии знаменитым немецким патологом Вирховом. В своей классической триаде, в качестве основных факторов, лежащих в основе развития венозного тромбоза, Вирхов выделяет повышение свертываемости крови, или гиперкоагуляцию, венозный застой и повреждение сосудистой стенки.

• Тромбоз глубоких вен (ТГВ) обычно развивается в зонах с низким или нарушенным кровотоком.

• Венозный застой (стаз) предрасполагает к развитию венозного тромбоза за счет локальной концентрации активированных факторов свертывания, нарушения их растворения и клиренса, а также местного истощения ингибиторов свертывания.

• Нарушение целостности сосудистой стенки, скорее всего, играет менее важную роль в патогенезе венозного тромбоза, по сравнению с артериальным, однако дает о себе знать при травме сосудов во время больших оперативных вмешательств (особенно в ортопедической хирургии). Повреждение вен сопровождается отслойкой клеток эндотелия сосуда, что приводит к возникновению контакта между элементами крови и субэндотелием.

Кратность повышения риска ТГВ при наличии приобретенных факторов риска представлена в табл. 2, а факторы, обусловливающие гиперкоагуляцию и венозный застой - в табл. Зи4, соответственно.

Факторы, способствующие возникновению венозного застоя

Распределение пациентов по группам риска развития ТГВ и ТЭЛА

Знание специфических факторов риска развития тромбозов и тромбоэмболии является основой для проведения их адекватной профилактики. Большинство пациентов, получающих лечение в стационаре, имеют несколько факторов риска, т.е. риск развития ТГВ и ТЭЛА у них является кумулятивным. В хирургической практике было предложено несколько моделей оценки риска, а не так давно подобные модели были разработаны и для нехирургических пациентов.

В целом, любое заболевание, приводящее к длительной иммобилизации, может способствовать формированию венозного тромбоза, что, скорее всего, является результатом венозного стаза. Принято считать, что риск развития тромбоэмбо- лических осложнений (ТЭО) - ТГВ и ТЭЛА - наиболее высок у пациентов после больших ортопедических операций, таких как протезирование тазобедренного или коленного суставов, поскольку, помимо послеоперационной иммобилизации, манипуляции на нижних конечностях, смещения и перекруты вен во время операции приводят к достаточно массивным повреждениям стенок сосудов и замедлению кровотока. По сути, больной, перенесший крупную ортопедическую операцию, имеет полностью сформированную триаду Вирхова, что и обусловливает необходимость наиболее агрессивного профилактического подхода.

Степень риска ТГВ и ТЭЛА при отсутствии профилактики

ТГВ , тромбоз глубоких вен ; ТЭЛА , тромбоэмболия легочной артерии

У хирургических (неортопедических) пациентов риск развития тромбоза складывается из факторов, связанных с оперативным вмешательством, и факторов, связанных с самим пациентом. Факторы, связанные с операцией, включают в себя тип вмешательства, то есть локализацию, технику и длительность процедуры. Тип анестезии (местная анестезия или общий наркоз) также играет важную роль. Со стороны пациента ключевое значение имеет основное заболевание, например, наличие злокачественной опухоли, по поводу которой проводится оперативное лечение. Влияние злокачественных опухолей заключается не только в возможной системной гиперкоагуляции вследствие начальной активации гемокоагуляционного каскада опухолевыми прокоагулянтами, но также может быть обусловлено наружной компрессией или прямой инвазией сосудов опухолевыми клетками. Тяжелые инфекции также способствуют повышению тромбогенного риска.

Пациенты нехирургического профиля также имеют целый ряд факторов риска тромбообразования. К группе наибольшего риска относят пациентов с сердечной недостаточностью 3-4 степени, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), а также многих других пациентов, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

Как правило, оценка степени риска ТГВ и ТЭЛА, необходимая для выбора адекватной профилактической тактики, проводится на основании международных критериев, изложенных в табл. 5. Также в таблице указана частота возникновения ТГВ, в том числе, проксимальных - наиболее опасных в плане развития ТЭЛА, а также частота возникновения ТЭЛА, при отсутствии антитромботической профилактики.

Методы профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии

Существует несколько основных методов профилактики ТГВ и ТЭЛА, и традиционно их принято разделять на медикаментозные и немедикаментозные, или физические (последние включают в себя также хирургические методы). Целесо образность выбора того или иного метода основывается на определении индивидуальной степени риска развития ТЭО для каждого больного и отнесении его к низкой, средней или высокой категории риска тромбообразования.

Ранний переход на амбулаторное лечение и отказ от длительной иммобилизации с целью стимуляции мышечного аппарата голени является самым простым и наиболее древним методом профилактики венозного застоя, и его, по возможности, рекомендуют всем пациентам, у которых двигательная активность была существенно снижена вследствие оперативного вмешательства, инфаркта миокарда, инсульта, паралича и т.д. Эластическое бинтование и градуированная компрессия позволяют уменьшить венозный застой в покое. Перемежающаяся (переменная, интермиттирующая) пневматическая компрессия, обеспечивающая ритмическую наружную компрессию голеней или голеней и бедер, также способствует снижению риска ТГВ. Хирургические методы профилактики включают, в первую очередь, имплантацию кава-фильтров, которую чаще применяют не для проведения первичной профилактики, а лишь по особым показаниям. Съемные кава-фильтры устанавливают при угрозе отрыва флоттирующего тромба, либо при ТЭЛА с неустановленным источником (как правило, сроком на две недели), а постоянные - при отсутствии ответа на антикоагулянты, при наличии абсолютных противопоказаний со стороны пациента к их применению, а также по некоторым другим специальным показаниям, например, при рецидивировании тромбоэмболии. Кава-фильтры, таким образом, обеспечивают эндоваскулярную профилактику при возникновении опасности ТЭЛА. Подробнее о кава-фильтрах - см. Учебно-методические рекомендации «Диагностика и лечение тромбоза глубоких вен нижних конечностей» (Ю. М. Стойко, А. И. Лобаков, М. Н. Замятин и соавт., М. 2006).

Для проведения медикаментозной профилактики ТГВ и ТЭЛА используются препараты нескольких групп лекарственных препаратов, обладающих антикоагулянтной активностью: гепариновые антикоагулянты, оральные антикоагулянты (OAK), прямые ингибиторы факторов свертывания Ха или На, негепариновые антикоагулянты и некоторые другие.

Механизм действия нефракционированного гепарина (НФГ) давно известен: во- первых, он усиливает эффект антитромбина III- естественного антикоагулянта, инактивирующего факторы Па, 1Ха и Ха; во-вторых, он обеспечивает подавление активности факторов V и VIII под действием тромбина.

Антикоагуляционный эффект НФГ является трудно предсказуемым и зависит от целого ряда факторов, таких как возраст, пол, масса тела пациента, функциональное состояние почек и другие. Подобная вариабельность обусловлена тем, что гепарин связывается с фазореактивными белками, уровень продукции которых может варьировать в широких пределах, как у здоровых людей, так и при различных заболеваниях.

Было показано, что подкожное введение НФГ в низких дозах с профилактической целью достаточно эффективно при умеренном риске и не требует проведения интенсивного мониторинга лабораторных показателей. Однако у некоторых пациентов из группы высокого риска НФГ должен назначаться в дозах, обеспечивающих достижение терапевтического уровня активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) - по меньшей мере, в 1,5 раз от контрольного уровня, и тогда его необходимо мониторировать (подробнее см. раздел «Профилактика ТГВ и ТЭЛА в общей хирургии»).

При всей эффективности НФГ, следует признать, что, к сожалению, он не лишен целого ряда побочных явлений, некоторые из которых могут существенно повлиять на состояние пациента и на исход основного заболевания. Было показано, что у 1-5% пациентов, получающих НФГ в профилактических дозах, и у 25-31%, получающих НФГ в лечебной дозе, развивается гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), которая может ухудшить прогноз течения заболевания. Длительное применение НФГ может сопровождаться и развитием остеопороза: значительное снижение костной плотности отмечалось у 30% больных, получающих длительную терапию НФГ, а переломы позвоночника - у 2-3% пациентов этой популяции.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ), также как и НФГ, являются катализаторами антитромбина III , т.е. их антикоагулянтная активность является антитромбин-зависимой. Однако, благодаря уменьшению количества мукополи- сахаридных цепей и, соответственно, молекулярной массы молекулы, их анти-тромботическое действие более селективно, и потому более предсказуемо, чем у НФГ, и, главным образом, заключается в инактивации фактора Ха. В меньщей степени НМГ влияют на фактор На, что уменьшает риск выраженных кровотечений, которые, в принципе, могут возникать на фоне любой антитромботической терапии. НМГ не связываются с эндотелием и обладают меньшей способностью связываться с белками плазмы. Это обусловливает большую биодоступность, значительное увеличение времени полувыведения и стабильный дозозависимый ответ при подкожном введении. Таким образом, НМГ характеризуются более предсказуемым антико- агулянтным ответом по сравнению с НФГ и не требуют проведения строгого ла бораторного мониторинга при назначении в терапевтических дозах. Наконец, НМГ демонстрируют более благоприятный профиль безопасности. Было показано, что частота развития ГИТ значительно меньше при применении НМГ по сравнению с НФГ; кроме того, применение НМГ ассоциируется с гораздо меньшим риском остеопороза по сравнению с НФГ. Неслучайно, в последние годы, препараты из группы НМГ являются основными препаратами как для профилактики, так и для лечения тромбоэмболических заболеваний. Краткая сравнительная характеристика НМГ и НФГ представлена в табл. 6.

Сравнительная характеристика (по данным литературы) НФГ и НМГ

НФГ ( иефращионировакный гепарин ); НМГ ( низкомолекулярные гепарины ); МПС ( мукополисахарид 8-10 часов при применении повторных доз ; Сохранение анти - Ха активности возможно до 18-24 часов

В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке присутствует около десятка различных НМГ, однако в Европе и России наибольшее распространение в клинической практике получили три препарата этой группы: надропарин (Фраксипарин), дальтепарин (Фрагмин) и эноксапарин (Клексан). Все они являются производными стандартного гепарина и обладают сходным антикоагулянтным действием. Что касается прямого сравнения эффективности различных НМГ на основании сопоставления их анти-Ха активности, то, по всей вероятности, такое сравнение не всегда корректно, поскольку (а) единицы анти-Ха активности не стандартизованы (у каждого НМГ «свои» единицы анти-Ха), (Ь) имеются широкие индивидуальные различия между всеми НМГ на молекулярном уровне, и, наконец, (с) по мнению многих авторов и, в частности, Geerts W . H . et al , анти-Ха активность -это лишь теоретический маркер эффективности НМГ, который не отражает в полной мере клиническую активность, терапевтическую ценность, безопасность и другие свойства лекарственных препаратов.

Основные лекарственные препараты, применяющиеся для профилактики ТГВ

АЧТВ , активированное частичное тромбопластиноеое время ; ГИТ , геларин - индуцированная громбоцитопения ; MHO , международное нормализованное отношение , р . о ., per os ; п / к , подкожно . Подробнее о рекомендуемых режимах профилактики тромбоэмболических осложнений . см . ниже в соответствующем разделе . Подробная информация о дозировках , способах назначения , формах выпуска указана в инструкциях по применению лекарственных препаратов .

Что касается соотношения эффективности и безопасности (риск кровотечений НМГ) различных доз НМГ, по мнению ряда авторов (в частности, Geerts W . H . et al . 2004 и Mismetti P . et al . 2001), специально затрагивавших эту проблему в рамках на писания международных рекомендаций или проведения крупных мета-анализов, оптимальным соотношением польза/риск обладают дозы НМГ < 3400 анти-Ха ME , поскольку применение высоких доз нередко ассоциируется с большей вероятностью выраженных кровотечений. В частности, недавно проведенное G . Simonneau et al . мультицентровое, двойное слепое, рандомизированное исследование сравнительной эффективности и безопасности надропарина 0,3 мл (2850 анти-Ха ME ) и эноксапарина 40 мг (4000 анти-Ха ME ) у 1288 пациентов, оперированных по поводу колоректального рака, показало, что достоверных различий между группами по общей частоте тромбоэмболических осложнений не отмечалось, однако на фоне надропарина было меньше клинически выраженных тромбозов и тромбоэмболии, чем на фоне эноксапарина; при этом, по профилю безопасности надропарин 0,3 мл превосходил эноксапарин 40 мг, поскольку на фоне надропарина было достоверно меньше тяжелых кровотечений (снижение риска 37%, р=0.012). На «пороговую» дозу 3400 анти-Ха ME указывалось и ранее. Так Mismetti P . (2001) в своем мета- анализе важнейших исследований НМГ, назначаемых с целью профилактики ТГВ и ТЭЛА в общей хирургии, ссылается на крупнейшее исследование прямого сравнения низких и высоких доз НМГ (дальтепарина), проводившееся на более чем 2000 пациентах ( Bergqvist D . 1995). Авторы показали, что на фоне дальтепарина в дозе 5000 анти-Ха ME наблюдалось почти в два раза меньше ТГВ, чем на фоне дальтепарина в дозе 2500 анти-Ха ME (6,8% и 13,1%, соответственно, р<0.001), однако добиться подобного снижения риска удалось ценой достоверного увеличения частоты кровотечений (4,7% и 2,7%, соответственно, р<0.02). Таким образом, в на стоящее время, на основании имеющихся данных, для большинства хирургических пациентов, наиболее целесообразным считается назначение НМГ с целью профилак тики ТЭО в дозах < 3400 анти-Ха ME .

Основные лекарственные препараты, применяющиеся для профилактики ТГВ и ТЭЛА, представлены в табл. 7.

Профилактика ТГВ и ТЭЛА в общей хирургии

Риск развития ТЭО у пациентов общехирургического профиля варьирует в широких пределах в зависимости от типа оперативного вмешательства и наличия индивидуальных дополнительных факторов риска. Риск ТЭО может быть низким у пациентов, которым проводятся небольшие хирургические вмешательства, длящиеся менее 30 минут и не сопровождающиеся специфическими факторами риска тромбоза, и очень высоким у пациентов старше 40 лет при операциях по поводу злокачественных опухолей и у пациентов с ТГВ/ТЭЛА в анамнезе.

Было показано, что назначение НФГ в низких дозах (5000 ME , подкожно, за 2 часа до операции и затем каждые 8 или 12 часов после операции) и НМГ (подкожно, каждые 24 часа) является наиболее эффективным методом профилактики ТЭО у пациентов общехирургического профиля.

При этом, выяснилось, что НМГ, при их назначении с профилактической целью общехирургическим пациентам, обладает целым рядом преимуществ перед НФГ в низких дозах и реже приводят к кровотечениям ( Mismetti P ., et al ., 2001). По данным авторов, полученным в ходе мета-анализа результатов 59 клинических исследований за период с 1984 по 1999 гг., НМГ снижали риск клинически выраженных тромбоэмболических осложнений на 29% по сравнению с гепарином (р<0.05), без увеличения риска развития больших и малых кровотечений. Наиболее убедительную эффективность по сравнению с НФГ, по данным того же мета- анализа, продемонстрировал НМГ надропарин: 39% снижение риска бессимптомных, флебографически документированных ТГВ, по сравнению с НФГ, и 68% снижение риска клинически выраженных ТГВ/ТЭЛА по сравнению с НФГ.

Новый препарат фондапаринукс (Арикстра), селективный ингибитор Ха фактора, хорошо зарекомендовавший себя при больших ортопедических операциях (см. список литературы), по данным недавно опубликованного исследования PEGA SUS ( Agnelli G ., et al ., 2005), оказался эффективен и при общехирургических операциях. Первую дозу фондапаринукса, при этом, рекомендуется вводить через 6 часов после завершения операции. Так, в группе из более, чем 2000 пациентов высокого риска (в том числе, онкологических - более половины), фондапаринукс оказался, по меньшей мере, не менее эффективен, чем дальтепарин в дозе 5000 анти-Ха ME один раз в сутки, при сравнимой безопасности. Наиболее удачного соотношения эффективность/риск удалось добиться именно при послеоперационном введении фондапаринукса, что отвечает интересам и хирургов, и анестезиологов, поскольку позволяет без дополнительного риска для пациентов выполнять травматичные операции в условиях регионарной анестезии. Важным преимуществом фондапаринукса перед антикоагулянтами гепаринового ряда является и отсутствие у него свойства вызывать иммунную тромбоцитопению. Что касается немедикаментозной профилактики тромбозов и тромбоэмболии, то во многих исследованиях была показана эффективность применения перемежающейся пневматической компрессии, которая предлагается пациентам с очень высоким риском кровотечения.

Длительная профилактика после выписки из стационара

В ряде исследований было показано, что некоторые пациенты нуждаются в увеличении сроков проведения профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболии после выписки из стационара. Так, очень высокий риск развития ТЭО, включая фатальную ТЭЛА, сохраняется еще в течение длительного времени после операции у онкологических пациентов, особенно при распространенных формах заболевания и проведении химиотерапии. Кроме того, необходимость проведения продленной профилактики может быть связана с ограничением двигательной активности пациента или наличием у него постоянных факторов риска (тромбофилии). В таких ситуациях принципы проведения длительной профилактики становятся аналогичными тем, что приняты для пациентов после ортопедических вмешательств, особенно на бедре и колене, которые сформулированы, исходя из убедительных данных, полученных в результате исследований эффективности и безопасности амбулаторного применения различных НМГ и фондапаринукса.

Хирургическим пациентам с очень высоким риском целесообразно продлевать профилактику до 30-40 дней после операции или даже дольше. Данный профилактический подход позволяет снизить общую частоту ТГВ и частоту проксимальных ТГВ, по меньшей мере, на 50%, без увеличения риска больших кровотечений. Пациенты с ТГВ или ТЭЛА в анамнезе, а также пациенты с наследственными тромбофилиями и онкологическими заболеваниями могут потребовать еще более длительной профилактики, целесообразность которой в указанных популяциях была показана во многих клинических исследованиях. В частности, была показана большая эффективность четырехнедельного курса эноксапарина в дозе 40 мг по сравнению с однонедельным, а также большая эффективность четырехнедельного курса дальтепарина в дозе 5000 анти-Ха ME по сравнению с однонедельным курсом, у онкологических больных. Кроме того, в исследовании Lopaciuk S . et al . (1999) было показано, что надропарин в дозе 85 анти-Ха/кг 1 раз в сутки, при его длительном применении (в течение 3 месяцев) с целью профилактики рецидива тромбоза, является эффективной и безопасной альтернативой оральным антикоагулянтам.

Рекомендации по профилактике ТГВ у пациентов общехирургического профиля*

НФГ ( нефракционированный гепарин ); НМГ ( низкомолекулярные гепарины ).

При выборе антикоагулянта для профилактики у хирургических пациентов следует учитывать некоторые особенности препаратов гепаринового ряда. Осо бенно это касается НФГ - смеси фракций с молекулярной массой от 3000 до 40000 дальтон. Молекулы, имеющие массу 3 или 40 тысяч дальтон, безусловно, от личаются по своим свойствам. Они по-разному всасываются в месте подкожной инъекции, по-разному связываются с белками плазмы крови, с эндотелием, с макрофагами, белками острой фазы. И только часть этих молекул достигает своей мишени - вступает в реакцию с антитромбином. Какая это будет часть в конкрет ной клинической ситуации предсказать очень сложно, соответственно, мало предсказуемым оказывается и клинический эффект НФГ. При подкожном введении НФГ ожидаемый уровень гипокоагуляции в течение 1-х суток достигают только у 30% пациентов, у остальных эффект оказывается слабее, а риск тромбоза выше, или, наоборот, отмечается повышенная кровоточивость. Если НФГ используется для лечения тромбозов, такие индивидуальные отличия в действии препарата могут быть своевременно выявлены и скорректированы на основании определения в динамике значения АЧТВ. Но при назначении НФГ для профилактики венозного тромбоза АЧТВ не контролируют, поэтому в этом случае вероятность недостаточных или побочных эффектов применения НФГ оказывается еще выше. Вероятно поэтому данные наиболее крупных исследований, посвященных эффективности НФГ как средства профилактики венозного тромбоза, свидетельствуют о том, что низкие «профилактические» дозы НФГ (по 5 000 ЕД 2-3 раза и/к, первая доза за 2 час до операции) эффективны только у больных с умеренным риском. Однако у пациентов с высоким риском частота ТГВ, по неко торым данным, составляет 25%, а тромбоза проксимальных сегментов - 10-15%, несмотря на применение профилактических доз НФГ. У таких больных НФГ для профилактики венозного тромбоза назначают по следующей схеме: НФГ начинают вводить за 2 дня до операции по 3500 ЕД п/к через 8 часов; после операции - при каждом введении дозу повышают на 500-1000 ЕД с целью достичь верхнего предела нормальных значений АЧТВ через 6 часов после очередной инъекции. Обычно при такой тактике индивидуальная профилактическая доза НФГ в по слеоперационном периоде составляет около 19 000 ЕД / сут., изменяясь от 13 500 до 30 000 ЕД, а частота тромбозов достоверно, с 23% до 6%, уменьшается. В особых случаях - для предупреждения прогрессирования венозного тромбоза и рецидива тромбоэмболических осложнений гепарин назначают в терапевтических дозах - в виде внутривенной инфузии в дозе 15 ЕД/кг/ч (т.е. в среднем 1000 ЕД/ч). Непосредственно перед инфузией для достижения быстрого эффекта препарат вводят внутривенно струйно в дозе 5 000 ЕД. Скорость инфузии контролируют по АЧТВ, стремясь к увеличению этого показателя в 1,5-2,5 раза от исходного. Определение АЧТВ должно проводиться каждые 6 часов введения гепарина до тех пор, пока два последующих измерения не будут соответствовать терапевтическому уровню, а состояние больного не будет стабильным (отсутствие клинических признаков продолжающегося тромбообразования или кровотечения).

Кроме АЧТВ, при длительном использовании профилактических доз и при на значении терапевтических доз гепарина, желательным является систематическое определение уровня АТШ и - обязательным, как отмечалось ранее, - подсчет числа тромбоцитов в начале лечения, через 5-6 и 14 дней. Последнее требование определяется высокой вероятностью развития ГИТ (см. выше).

Как отмечалось ранее, указанных недостатков, во многом, лишены НМГ и селективный ингибитор фактора Ха фондапаринукс. Именно поэтому больным высокого риска назначение НМГ или фондапаринукса является более предпочтительным, по сравнению с НФГ - как на основании полученных данных по эффективности и безопасности, так и на основании простоты и удобства применения.

В целом частота развития ТГВ после гинекологических операций сравнима (или несколько ниже) с таковой у пациентов общехирургического профиля и составляет в среднем 16% (умеренный риск).

Факторы, ведущие к повышению риска ТЭО до высокого, включают:

• Предшествующие эпизоды венозного тромбоза или тромбоэмболии;

• Абдоминальные (не вагинальные) вмешательства.

Рекомендации по профилактике ТГВ при гинекологических операциях

НФГ , нефракционированный гепарин ; НМГ , низкомолекулярные гепарины

Как и общехирургические, гинекологические операции при злокачественных опухолях ассоциируются с повышенным риском ТЭО вследствие наличия сопут ствующих факторов риска, таких как более старший возраст, компрессия крупных вен опухолевыми массами, высокий риск поражения интимы сосудов при выполнении расширенных вмешательств, длительность процедуры и тромбогенный эффект химиотерапии.

Одним из наиболее значительных исследований по оценке эффективности профилактики ТЭО после гинекологических операций является ретроспективный анализ Cyrkowitz A . (2002), который показал высокую эффективность надропарина в профилактике ТГВ, в том числе проксимальных. Исходя из полученных данных, надропарин рекомендуется вводить в дозе 0,3 мл 1 раз в день, подкожно; первая доза за 12 часов до операции, далее - в течение 5-7 дней или дольше, до восстановления подвижности пациентки. В большинстве же случаев, специалисты оперируют данными по оценке риска и оптимальной профилактике ТГВ, заимствованными из общехирургической практики.

Насколько нам известно, в последние годы значительных исследований по профи лактике ТЭО при урологических операциях не проводилось. Однако тромбоэмболия остается наиболее значимым нехирургическим осложнением при большинстве урологических процедур, особенно у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Факторы, приводящие к повышению риска венозной тромбоэмболии, включают в себя:

• Открытые (в отличие от трансуретральных) вмешательства

Одно из немногих исследований, проводившихся недавно с включением пациентов с раком простаты, которым проводилась радикальная простатэктомия, по казало, что НМГ надропарин в дозе 0,3 мл 1 раз в день столь же эффективен и безопасен, как и стандартный гепарин в дозе 5000 ЕД 3 раза в день (признаков тромбозов и/или тромбоэмболии или кровотечений не было ни в одной из групп) ( Boncinelli S . et al . 2001). Ранее, в исследовании Haas S . и Flosbach C . W . (1994), посвященном общехирургическим пациентам, была показана антитромботическая эффективность и безопасность другого НМГ - эноксапарина - в субпопуляции больных, которым проводились урологические операции.

Учитывая то, что геморрагические осложнения на фоне антитромботической профилактики - гематомы в области таза и лимфоцеле - являются характерными для многих урологических операций, периоперационная медикаментозная профилактика не рекомендуется при проведении процедур с низким тромбогенным риском (таких, как трансуретральная простатэктомия). В то же время, при больших, открытых вмешательствах, включая радикальную простатэктомию, цистэктомию или нефрэктомию, показано проведение периоперационной немедикаментозной и медикаментозной профилактики (первая доза НМГ - за 12 часов до операции).

Рекомендации по профилактике ТГВ при урологических операциях

НФГ , нефрзкционированный гепарин ; НМГ , низкомолекулярные гепарины

В целом, данные по частоте развития ТЭО при лапароскопических процедурах весьма скудны, несмотря на широчайшую распространенность самого метода. В результате, на сегодняшний день не существует общепринятых рекомендаций по проведению профилактики тромбоэмболических осложнений при лапароскопии. С одной стороны, меньшее повреждение тканей и ранняя мобилизация пациентов должны подразумевать безопасность лапароскопии с точки зрения ТЭО. С другой стороны, судя по значениям комплекса тромбин-антитром бин, протромбиновых фрагментов и D -димеров, лапароскопическая процедура может вызвать состояние гиперкоагуляции ничуть не меньше, чем открытое хирургическое вмешательство.

Данные клинических исследований сложно интерпретировать еще и в виду гетерогенности дизайна и малого количества пациентов. Самое крупное исследование было выполнено Catheline J . M ., et al (1999). Из 2 384 пациентов, ко торым была выполнена лапароскопическая операция на желудочно-кишечном тракте, лишь у 8 пациентов (0,33%) впоследствии отмечены клинические признаки ТГВ. Частота ТГВ оказалась невысокой, однако оценка в данном исследовании проводилась только по клиническим критериям, и все пациенты получали медикаментозную профилактику. В исследовании, выполненном Lord et al ., 100 пациентам было проведено дуплексное сканирование до и после лапароскопической холецистэктомии или минилапаротомической холецистэктомии. ТГВ был диагностирован у одного пациента в каждой группе. Все пациенты в данном исследовании также получали рутинную медикаментозную профилактику.

По мнению Bergqvist D . и Lowe G ., которые в 2002 году опубликовали результаты анализа практически всей, доступной на тот момент, литературы по ТГВ/ТЭЛА при лапароскопических операциях, проведение рутинной профилактики оправдано далеко не всегда, поскольку данные процедуры могут быть отнесены к процедурам с низким тромбогенным риском. Медикаментозная профилактика НМГ или НФГ в низ ких дозах (см. табл. 7) показана пациентам, имеющим дополнительные факторы риска, такие как злокачественная опухоль, наличие эпизодов ТГВ/ТЭЛА в анамнезеили доказанная тромбофилия, а также при продолжительности оперативных вмешательств, превышающей 2 часа.

Специалисты признают, что нейрохирургические больные относятся к группе повышенного риска ТЭО, а средняя частота встречаемости тромбоэмболических осложнений, по данным Ageno W . и Turpie A . G . G ., составляет 22% в отсутствие профилактики. По мнению Маркиной М. С. и соавт. (2004), особую группу тромбогенного риска составляют больные с опухолями ЦНС (менингеомы, глиомы, аденомы гипофиза) и метастатическими поражениями, а также с повреждениями спинного мозга, которые часто сопровождаются парезами конечностей. В последнем случае вероятность ТГВ достигает 85-96%.

• Интракраниальные (по сравнению со спинальными) операции;

• Злокачественные (по сравнению с доброкачественными) опухоли;

Рекомендации по профилактике ТГВ при интракраниальных операциях

НФГ , нефракционированный гепарин ; НМГ , низкомолекулярные гепарины

Традиционно, из всех методов профилактики, при нейрохирургических операциях предпочтение всегда отдавалось немедикаментозным методам, таким как переменная пневмокомпрессия и эластичные чулки, что обусловлено отсутствием риска кровотечения при применении этих методов. Nurmohamed M . T ., et al . (1996) также признают, что периоперационная антикоагулянтная профилактика ТГВ у нейрохирургических пациентов не слишком широко распространена из-за боязни внутричерепных кровотечений (58). Необходимость исследования, в котором сравнивались НМГ надропарин в сочетании с градуированной компрессией и изолированная градуированная компрессия, они обосновывают тем, что физические методы обладают известной профилактической ценностью в отношении ТГВ, однако их частота все же остается весьма значительной (в частности, 26,3% к д10 после операции, по данным этой работы). Тем более, что в других клинических ситуациях НМГ давно показали свою эффективность в качестве профилактики послеоперацион ных ТЭО, и при этом без повышения риска интраоперационных кровотечений.

Результаты исследования убедительно показали, что надропарин в сочетании с градуированной компрессией приводит к клинически значимому уменьшению не только ранних (дЮ после операции - с 26,3% до 18, %, р<0.05), но и поздних (д56 после операции - 20,9% до 13,7%, р = 0.018) тромбозов, при этом без увеличения риска выраженных кровотечений. Более того, частота проксимальных ТГВ также имела выраженную тенденцию к снижению на фоне применения надропарина (с 11,5% до 6,9%, р=0.065). Таким образом, данное исследование продемон стрировало, что комбинация НМГ надропарина с градуированной компрессией, при ее сравнении с изолированной градуированной компрессией, приводит к клинически значимому уменьшению флебографически документированных ТГВ в раннем и позднем послеоперационном периоде, при этом без увеличения риска серьезных кровотечений.

• Dahlback В . Factor V gene mutation causing inherited resistance to activated protein С as a basis for venous thromboerabolism. J Int Med 1995; 237:221-7.

• Яковлев В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии. Диагностика, лечение, профилактика. РМЖ, Том 6 № 16, 1998 http :// www . rmj . ru / rmj / t 6/ nl 6/2. htm

• Kim V, Spandorfer J: Epidemiology of venous thromboembolic disease. Emerg Med Clin North Am 2001 Nov; 19(4): 839-59

• Бокарев И.Н., Попова Л.В., Кондратьев Т.Б. Венозный тромбоэмболизм: лечение и профилактика. Consilium Medicum, Хирургия, Том 07 №1, 2005 http: // www.consilium-medicum.com /media /surgery /05_01/ 5. shtml

• Futterman L, Lemberg L. A Silent Killer -Often Preventable. Amer J Critical Care 2004, Vol.13, №5,431-436

• Geerts W.H., Heit J.A., Clagett G.P., et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001;119(l Suppl.):132-15S

• Ageno W., Turpie A.G.G. Prevention of thromboembolism. Remedica Publishing, 2004

• Флебология: Руководство для врачей /Савельев B . C ., Гологорский В.А., Кириенко А.И. и др.: Под ред. B.C. Савелева. -М.: Медицина, 2001. -664с.

• Ю.М. Стойко, А.И. Лобаков, М.Н. Замятин и соавт. Диагностика и лечение тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Учебно-методические рекомендации, под ред. академика РАМН Ю.Л. Шевченко, М. 2006

• Warkentin Т . Е ., Levine M.N., Hirsh J., et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractioned heparin. N Eng J Med 1995;332: 1330-5

• Douketis J.D., Ginsberg J.S., Burrows R.F., et al. The effects of long-term heparin therapy during pregnancy on bone density. A prospective match cohort study. Thromb Haemost 1996;75:254-7

• Savi P., ChongB.H., Greinhacher A., et al. Effect of fondaparinux on platelet activation in the presence of heparin-dependent antibodies. A blinded comparative multicenter study with unfractioned heparin. Blood 2005; 105:139-44

• Amiral J., Lormeau J.C., Marfaing-Koka A., et al. Absence of cross-reactivity of SR90107A/ORG31540 pentasaccharide with antibodies to heparin-PF4 complexes developed in heparin-induced thrombocytopenia. Blood Coag Fibrinolysis 1997;8: 114—7

• Harenberg J., Jorg I., Fenyvesi T. Treatment of heparin-induced thrombocytopenia with fondaparinux. Haematologica 2004;89(8):1017-8

• Ansani N. Fondaparinux: The first pentasaccharide anticoagulant. P&T 2002, Vol. 27, No. 6: 310-15

• Turpie A.G., Bauer K.A., Eriksson B.I., et al. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized doubleblind studies. Arch Intern Med 2002; 162:1833-40

• Баркаган З.С. Синтетические пентасахариды в профилактике и лечении тромбоэмболии. Клиническая фармакология, 2005, 14(3):54—56

• Lebrazi J., Elalamy I., Samama M. Inhibitory effect of melagatran and hirudin on clot bound thrombin. Thromb Haemost 2001;86:3576 (Abstr.)

• Leyvraz PF, Bachmann F, Hoek J et al. Prevention of deep vein thrombosis after hip replacement: randomised comparison between unfractionated heparin and low molecular weight heparin. BMJ. 1991, Sep 7;303(6802):543-8

• Blanchard J., Meuwly J.-Y., Leyvraz P.-F. et al. Prevention of deep-vein thrombosis after total knee replacement The Journal of Bone and Joint Surg, 1999; Vol.81 (4):654-659

• Eriksson B.I., K.A. Bauer, M.R. Lassen, A.G.G. Turpie. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. New Engl J Med 2001; 345: 1298-1304

• Dahl O.E., Andreassen G., Aspelin Т ., et al. Prolonged thromboprophylaxis following hip re placement surgery - results of a double-blind, prospective, randomised, placebo-controlled study with dalteparin (Fragmin). Thromb Haemost 1997;77:26-31

• Planes A., Vochelle N., Darmon J.Y., et al. Risk of deep-venous thrombosis after hospital discharge in patients having undergone total hip replacement: double-blind randomized comparison of enoxaparin versus placebo. Lancet 1996;348:224-8

• Kujath P, Spannagel U, Habscheid W. Incidence and prophylaxis of deep venous thrombosis in outpatients with injury of the lower limb. Haemostasis. 1993;23(Suppl l):20-6

• P. Haentjensl, P.H. Delince2 and the Belgian Nadroparin post-hospital discharge in orthopaedics (NPHDO) Study Group. Prevention of venous thromboembolism after hospital discharge. Continued pharmacological prophylaxis versus no prophylaxis in patients undergoing total hip replace
ment. Hip International 2001; 11: 25-36

• Dobesh PP. Evidence for extended prophylaxis in the setting of orthopedic surgery. Pharmacotherapy. 2004 Jul;24(7 Pt 2):73S-81S

• Eriksson BI, Lassen MR, Colwell CW Jr. Efficacy of fondaparinux for thromboprophylaxis in hip fracture patients. J Arthroplasty. 2004 Oct;19(7):78-81

• Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, et al. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdomi nal surgery. British Journal of Surgery 2005; 92: 1212-1220

• Kearon C, Hirsh J. Starting prophylaxis for venous thromboembolism postoperatively. Arch Intern Med 1995; 155:366-72

• Strebel N., Prins M., Agnelli G. et al. Preoperative or postoperative start of prophylaxis for venous thromboembolism with low_molecular_weight heparin in elective hip surgery? // Arch. Intern. Med. 2002. V. 162. P. 1451-1456.

• Dahl O.E., Gudmundsen Т . Е ., Haukeland L. Late occurring clinical deep vein thrombosis in joint-operated patients // Acta Orthop. Scand. 2000. V. 71. P. 47-50.

• Demers C, Marcoux S., Ginsberg J.S. et al. Incidence of venographically proved deep vein thrombosis after knee arthroscopy // Arch. Intern. Med. 1998. V. 158. P. 47-50.

• Jaureguito J.W., Greenwald A.E., Wilcox J.F. et al. The incidence of deep venous thrombosis after arthroscopic knee surgery // Amer. J. Sports Med. 1999. V. 27. P. 707-710.

• Delis K.T., Hunt N., Strachan R.K. et al. Incidence, natural history and risk factors of deep vein thrombosis in elective knee arthroscopy // Thromb. Haemost. 2001. V. 86. P. 817-821.

• Stringer M.D., Steadman C.A., Hedges A.R. et al. Deep vein thrombosis after elective knee surgery. An incidence study in 312 patients // J. Bone Joint Surg. Br. 1989. V. 71. P. 492-497.

• Wirth Т ., Schneider В ., Misselwitz F. et al. Prevention of venous thromboembolism after knee arthroscopy with low molecular weight heparin (reviparin): results of a randomized controlled trial // Arthroscopy. 2001. V. 17. P. 393-399.

• Michot M., Conen D., Holtz D. et al. Prevention of deep vein thrombosis in ambulatory arthroscopic knee surgery: a randomized trial of prophylaxis with low molecular weight heparin // Arthroscopy. 2002. V. 18. P. 257-263.

• Hjelmstedt A., Bergvall U. Phlebographic study of the incidence of thrombosis in the injured and uninjured limb in 55 cases of tibial fracture // Acta Chir. Scand. 1968. V. 134. P. 229-234.

• Spieler U., Preter В ., Brunner U. Traumatic thromboses of the deep venous system in recent tibial fractures // Schweiz Med. Wochenschr. 1972. V. 102. P. 1535-1540 (in German).

• Nylander G., Semb H. Veins of the lower part of the leg after tibial fractures // Surg. Gynecol. Obstet. 1972. V. 134. P. 974-976.

• Geerts W.H., Code К .1., Jay R.M. et al. A prospective study of venous thromboembolism after major trauma // N. Engl. J. Med. 1994. V. 331. P. 1601-1606.

• Abelseth G., Buckley R.E., Pineo G.E. et al. Incidence of deep_vein thrombosis in patients with fractures of the lower extremity distal to the hip // J. Orthop. Trauma. 1996. V. 10. P. 230-235.

• Kock H.J., Schmit-Neuerburg K.P., Hanke J. et al. Thromboprophylaxis with low- molecular- weight heparin in out-patients with plaster cast immobilisation of the leg // Lancet. 1995. V. 346. P. 459-461.

• Kujath P., Spannagel U., Habscheid W. Incidence and prophylaxis of deep venous thrombosis in outpatients with injury of the lower limb // Haemostasis. 1993. V. 23. Suppl. 1. P. 20-26.

• Reilmann H., Weinberg A.M., Forster E.E. et al. Prevention of thrombosis in ambulatory patients // Orthopade. 1993. V. 22. P. 117-120 (in German).

• Giannadakis K., Gehling H., Sitter H. et al. Is a general pharmacologic thromboembolism prophylaxis necessary in ambulatory treatment by plaster cast immobilization in lower limb injuries? // Unfallchirurg. 2000. V. 103. P. 475-478 (in German).

• Jorgensen P.S., Warming Т ., Hansen K. et al. Low molecular weight heparin (Innohep) as thromboprophylaxis in outpatients with a plaster cast: a venografic controlled study // Thromb. Res. 2002. V. 105. P. 477-480.

• Lassen M.R., Borris L.C., Nakov R.L. Use of the low molecular weight heparin reviparin to prevent deep vein thrombosis after leg injury requiring immobilization // N. Engl. J. Med. 2002. V. 347. P. 726-730.

• Geerts W.H., Pineo G.F., Heit J.A., Bergqvist D., Lassen M.R., Colwell C.W., and Ray J.G. Prevention of Venous Thromboembolism. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126:338S-400S

• Mismetti P., Laporte S., darmon J.-Y. et al. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. British J Surg 2001, 88:913-930

• Bergqvist D., Burmark U.S., Flordal P.A. Low molecular weight heparin started before surgery as prophylaxis against deep vein thrombosis: 2500 versus 5000 Xal units in 2070 patients. Br J Surg. 1995Apr;82(4):496-501.

• Simonneau G. Nadroparin 0.3 mL Versus Enoxaparin 40 mg in the Prevention of Venous Thromboembolism in Abdominal Surgery for Colorectal Cancer: A Randomized Double-Blind Comparative Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2005 106: Abstract 552

• Simonneau G., Laporte S., Mismetti P., et al. A randomized study comparing the efficacy and safety of nadroparin 2850 IU (0.3 mL) vs. enoxaparin 4000 IU (40 mg) in the prevention of venous thromboembolism after colorectal surgery for cancer.

• Huber O., Bounameaux H., Borst F., et al. Postoperative pulmonary embolism after hospital discharge. An underestimated risk. Arch Surg 1992;127:310-3

• Flordal P.A., Bergqvist D., Burmark U.S., et al. Risk factors for major thromboembolism and bleeding tendency after elective general surgical operations. The Fragmin Multicenter Study Group. EurJSurgl996;162:783-9

• Bergqvist D., Agnelli G., Cohen A.T., et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery of cancer. N Engl J Med 2002;346:975-80

• Rasmussen M.S., Jorgensen L.N., Wille-Jorgensen P., et al. Prolonged prophylaxis with dalteparin to prevent late thromboembolic complications in patients undergoing major abdominal surgery: a multicenter randomized open-label study. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 4: 2384- 2390

• S. Lopaciuk, H. Bielska-Falda, W. Noszczyk, et al. Low Molecular Weight Heparin versus Acenocoumarol in the Secondary Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis. Thrombosis and Haemostasis 1999;81:26-34

• Lopez-Beret P, Orgaz A, Fontcuberta J, et al. Low-molecular weight heparin versus oral anticoagulant in the long-term treatment of deep venous thrombosis. J Vase Surg 2001; 33: 77-90

60. Ennis R. Deep venous thrombosis pophylaxis in orthopedic surgery. eMedicine; http://www.emedicine.com/orthoped/topic600.htm

• Cyrkowicz A. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of low molecular weight heparin. Gynecological ward retrospective analysis. Eur J of Obst & Gynecol and Reprod Biol, 2002; Vol. 100 (2):223-226

• Boncinelli S, Marsili M, Lorenzi P et al. Haemostatic molecular markers in patients undergoing radical retropubic prostatectomy for prostate cancer and submitted to prophylaxis with unfractioned or low molecular weight heparin. Minerva Anestesiol. 2001 Oct;67(10):693-703.

• Haas S, Flosbach CW. Antithromboembolic efficacy and safety of enoxaparin in general surgery. German multicentre trial. Eur J Surg. 1994; (suppl 571): 37-43

• Nguyen N.T., Owings J.T., Gosselin R., et al. Systemic coagulation and fibrinolysis after laparoscopic and open gastric bypass. Arch Surg 2001 ;136:909-16

• Catheline J.M., Turner R., Gaillard J.L., et al. Thromboembolism in laparoscopic surgery: risk factors and preventive measures. Surg Laparosc Endosc Percut Tech 1999;9: 135-9

• Lord R.V., Ling J.J., Hugh T.B., et al. Incidence of deep venous thrombosis after laparoscopic vs minilaparotomy cholecystectomy. Arch Surg 1998; 133:967-73

• Bergqvist D., Lowe G. Venous thromboembolism in patients undergoing laparoscopic and arthroscopic surgery and in leg casts. Arch Intern Med 2OO2;162:2173-6

• Маркина M . C ., Лубнин А.Ю., Мадорский СВ. Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у нейрохирургических больных. Материалы заседания Правления МНОАР, 27.04.2004; http :// www . med . ru / medcent / Anest /040427. htm

• Nurmohamed MT, van Riel AM, Henkens CM. Low molecular weight heparin and compression stockings in the prevention of venous thromboembolism in neurosurgery. Thromb Haemost. 1996 Feb;75(2):233-8.